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杂质谱研究要周全的思量杂质的泉源、去向，，，，，需要连系详细的反映监控及后处理监控来开展，，，，，特殊是起始物料的杂质研究，，，，，若是起始物料中的杂质研究不敷透彻，，，，，那么起始物料的杂质就会有很大的可能性继续转达至后续的中心体。。。 。。。
客户委托对中心体M01的未知工艺杂质举行制备和结构确证。。。 。。。该杂质LCMS不电离，，，，，无法通过LCMS获得化合物的分子量，，，，，在对制备液举行后处理时，，，，，旋蒸和冻干都拿不到产品。。。 。。。
? 中心体M01的ROS：
1）液相纯度大于98% ；；；；
2）waters SQD2碱性系统化合物不电离，，，，，酸性系统也不电离 ；；；；
3）制备液高温、室温旋蒸后都会消逝不见 ；；；；
4）制备液冻干后，，，，，检测不出峰。。。 。。。
1）从紫外判断，，，，，未知杂质的母核肯定有萘环结构，，，，，杂质和中心体M01的紫外吸收完全一致，，，，，说明萘环没有毗连会导致紫外红移或者蓝移的基团。。。 。。。
2）最有可能的是和萘环直接相连的亚甲基上面爆发了转变。。。 。。。
3）不电离，，，，，化合物没有ESI源可以电离的基团。。。 。。。
4）旋蒸和冻干后液相检测都不出峰。。。 。。。
嫌疑可能的情形有以下三种：
意料①：杂质沸点低，，，，，和蒸汽同时蒸出
意料②：杂质降解天生了其他的化合物
意料③：杂质水溶性差，，，，，粘在旋蒸瓶壁，，，，，没有检测到
意料历程：
◆ 旋蒸剩余的少量液体取出部分进样，，，，，凭证前面的推测，，，，，杂质有萘环，，，，，萘环稳固，，，，，纵然杂质降解，，，，，萘环不会被破损，，，，，一定会有新的产品峰泛起，，，，，可是检测不出峰，，，，，推翻意料② ；；；；
◆ 把旋蒸后的溶液加入足量的有机溶剂，，，，，超声混淆后检测，，，，，冻干后的旋蒸瓶中加入有机溶剂消融后检测，，，，，都没有检测到产品，，，，，推翻意料③ ；；；；
◆ 那么剩下的只有意料①。。。 。。。
连系化合物结构，，，，，起始物料稳固，，，，，该步反映是亲核取代反映，，，，，反映条件温顺，，，，，反映历程中的副产品应该都是有胺基保存的，，，，，那么杂质在LCMS检测一定会电离 ；；；；而检测效果证实该杂质没有胺基保存，，，，，进一步推测杂质或许率是由起始物料引入，，，，，是起始物料制备历程中爆发。。。 。。。
检测发明杂质分子量是142.2，，，，，比萘多了一个甲基，，，，，凭证制备液GCMS的检测效果，，，，，连系起始物料的ROS，，，，，起始物料制备历程中可能会爆发副产品甲基萘，，，，，随后对甲基萘举行调研。。。 。。。
? 甲基萘的理化性子：
甲基萘是一种无色油状液体，，，，，有类似萘的气息，，，，，能与蒸气一同挥发，，，，，易燃，，，，，不溶于水，，，，，易溶于乙醚和乙醇。。。 。。。相对密度（20℃）1.025,沸点245℃，，，，，闪点82.2℃。。。 。。。
从甲基萘的理化性子，，，，，可以相识到甲基萘可以随蒸汽一同挥发：甲基萘的极性小，，，，，水溶性差，，，，，制备液中有大宗的水保存，，，，，在对制备液举行旋蒸和冻干处理时，，，，，甲基萘会随着蒸汽同时挥发 ；；；；这一点很主要，，，，，关系到制备液的准确后处理方式。。。 。。。
◆ 制备液直接使用正己烷萃取，，，，，充分振摇后取等体积上清液和下清液用等体积乙醇稀释至相同体积 ；；；；
◆ 检测甲基萘的含量，，，，，发明正己烷层溶液中甲基萘含量高于水层，，，，，或许是5:1的比例 ；；；；
◆ 取正己烷层旋蒸后处理，，，，，取一滴旋蒸液加乙醇稀释后进样检测，，，，，可以检测到杂质峰，，，，，对中心体M01的未知杂质举行定位比照，，，，，旋蒸液检测的出峰时间与M01中未知杂质出峰时间一致 ；；；；
◆ 进而对旋蒸液举行GCMS检测（图1），，，，，旋蒸液检测的分子量和制备液检测的分子量一致，，，，，确定后处理要领，，，，，制备液第一次萃取处理完后再举行第二次萃取，，，，，镌汰样品损失，，，，，拿到产品后举行核磁检测确认（图2），，，，，确定杂质为1-甲基萘。。。 。。。
图1：GCMS棒状图
图2：H-NMR
未知杂质研究是一个综合性事情，，，，，需要的知识也是综合性的，，，，，需要研究者能够凭证杂质和主因素的检测情形推测可能的结构转变，，，，，好比凭证杂质和主因素的紫外光谱差别来判断杂质的共轭转变、凭证杂质的红外检测情形推断官能团转变、通过质谱确定未知杂质是否含有卤族元素（主要是Cl和Br）以及卤族元素的数目等，，，，，还需要研究者有一定的有机化学功底，，，，，凭证ROS推测反映可能保存的副产品，，，，，连系杂质的检测情形综合来判断杂质的结构。。。 。。。
美研|CMC系列回首
? CMC系列(一)|浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性
? CMC系列(二)|药学研究之天下银屑病日
? CMC系列(三)|高端吸入药物的市场名堂和研究现状
? CMC系列(四)|浅谈手性药物的研究战略
? CMC系列(五)|药物晶型控制战略
? CMC系列(六)|含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相剖析
? CMC系列(七)|新药研究中的固态开发挑战及应对战略
? CMC系列(八)|浅析ICH指导原则Q3C及未屎布残留溶剂限度制订要领
? CMC系列(九)|定量核磁应用及其要领验证/定量核磁那些事儿
? CMC系列(十)|药物杂质研究战略之基因毒性杂质
? CMC系列(十一)|手性化合物的拆分战略与履历分享
? CMC系列(十二)|单晶结构剖析在药物开发中的应用和单晶作育哪些事儿
? CMC系列(十三)|X射线粉末衍射法在药物晶型定性剖析中的应用
? CMC系列(十四)|离子色谱的使用原理及其在药物研发中的应用
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