外用制剂研发
外用制剂剂型考量
顺应症
顺应症 适用剂型举例 特异性皮炎 油溶性基质软膏、水溶性基质软膏、乳膏 银屑病/白癜风 软膏、乳膏、喷雾剂、泡沫剂 斑秃 搽剂、酊剂、喷雾剂、泡沫剂 荨麻疹 搽剂、喷雾剂 灰指甲 溶液剂、搽剂 风湿性枢纽炎 喷雾剂、凝胶剂、贴剂 痤疮 凝胶、泡沫剂 脂溢性皮炎 洗剂、泡沫剂 痔疮 栓剂、乳膏 新宝GG能够开发的剂型：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、搽剂、外用喷雾剂、气雾剂等。。。咨询相关服务
消融性
外用制剂质料药性子考量
质料药性子 对制剂影响 消融性 在油和水中有适度消融度，，，混悬型对制剂挑战较大。。。 渗透性 要求具有优异的渗透性，，，logP 值最幸亏 2 以上。。。
亲脂性足以穿透角质层，，，亲水性足以分配到真皮层。。。是否可以成盐 药物只能通太过子举行吸收，，，建议使用游离态。。。
若是作用于角质层，，，可以使用盐。。。熔点 低熔点，，，小于 200℃。。。 分子量 小于 500 道尔顿，，，高分子量化合物很难透过批次。。。 pKa 关于可离子化的分子，，，其非离子型分子的比例至关主要。。。
在皮肤 pH（~4–6）下主要以非离子形式保存。。。剂量 低，，，镌汰局部和系统袒露，，，提高清静性。。。 外用制剂要害质量属性
要害质量属性 是否CQAs 依据 性状 是 外观和性状通常 判别 是 影响清静性和有用性，，，可通过质量治理系统获得有用控制 有关物质 是 影响产品清静性 黏度 是 影响产品的涂布和释放，，，从而影响产品清静性和有用性 含量匀称度 是 影响产品清静性和有用性 微生物限度 是 影响清静性 抑菌效力 是 影响清静性 液滴粒径 是 影响清静性和有用性 流变特征 是 影响有用性 体外释放 是 主要用于产品的质量控制 体外渗透 是 反映药物制剂的质量 微观结构 是 反映制剂的微观结构，，，影响产品有用性 ? 乳膏剂、软膏剂及凝胶剂等半固体制剂：外观、混悬药物的晶型、粒度漫衍、液滴粒径、流变特征、pH值、黏度、含量匀称度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌（用于烧伤或严重创伤的无菌制剂）以及体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）等；；；；? 透皮贴剂：性状、判别、含量、单位剂量匀称性、有关物质、剥离强度、保唬；；げ惆离力、初黏力、持黏力、冷流、体外释放试验（IVRT）、体外透皮试验（IVPT）、质料药析晶、包装完整性、残留溶剂、微生物限度（如适用）、促渗剂含量/抗氧剂含量/含水量（如适用）等；；；；? 阴道/直肠制剂质量属性：性状、黏度/锥入度及流变学特征（适用于半固体）、粒度漫衍（混悬状态）、融变时限（适用于栓剂、软胶囊）、pH值、含量匀称度、溶出度（或释放度）、体外释放试验、体外透黏膜试验、有关物质、含量测定、微生物限度、抑菌效率、抑菌剂及抗氧剂含量、质料的晶型和粒度等。。。药物的释放是吸收的唯一限速方法。。。推荐阅读：新宝GG透皮制剂体外评价服务外用制剂的要害批次
? 对外用制剂来说，，，氧化降解杂质一般是其主要降解杂质，，，同时需要关注高温降解杂；；；；
? 毒理批次高剂量可以是混悬制剂，，，低中剂量是澄清制剂。。。外用制剂在IND阶段的开发流程
外用制剂的处方设计关注点
? 清静性：无皮肤刺激性、微生物限度、抑菌效力、杂质控制、长毒试验；；；；
?有用性：IVRT&IVPT、药效模子、IIT试验；；；；
? 稳固性：含量、晶型、粒径、流变学性子、体外释放。。。外用制剂工艺开发
外用制剂逐级放大
用制剂质量控制
? API质量标准
? 辅料质量标准
? 制剂质量标准项检测
? 制剂质量研究项：混悬型制剂、IVRT、IVPT、流变特征、黏度、pH值
? 中控质量标准：性子、外观、含量匀称度、粒径、黏度等案例：某软膏剂1类新药
释放快即线性斜率大的批次样品，，，单位累积释放率高，，，药效效果显着，，，IVRT关于处方筛选有一定正向指导意义，，，也可用于新药起源成药性筛选研究。。。案例：某凝胶剂仿制药
自制制剂与参比制剂渗透行为一致，，，知足90%置信区间的要求。。。新宝GG外用制剂研发服务优势
? 深挚的研发履历：拥有专业团队与先进装备，，，在外用制剂领域（包括乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂、微针等）具备富厚的仿制药与新药研发履历，，，多个项目已获得生产或临床批件。。。
?普遍的服务规模：除皮肤给药制剂外，，，还涵盖眼用、阴道及侵入性给药筛选，，，可自力承接半固体制剂仿制药的体外等效性一致性评价，，，并配备半固体GMP车间，，，提供临床样品生产服务。。。
?无邪的定制服务：凭证客户需求分阶段定制研发方案，，，包括化合物成药性处方筛选、工艺优化与放大，，，细密配合非临床研究历程。。。
?严酷的质量系统：遵照ICH指南与cGMP规范，，，切合NMPA、FDA等羁系机构的注册与规则要求，，，知足CMC质量治理和第三方认证标准。。。
外用制剂药效评价外用制剂药效研究模子
外用制剂药效评价动物模子特点：
? 单笼单养，，，防止动物舔舐口服影响给药准确性；；；；
? 现有模子普适性经典模子，，，大都有乐成申报履历；；；；
? 考察指标紧贴临床指标。。。新宝GG建设了多种皮肤疾病动物模子，，，具备周全的药效评价能力：顺应症 动物模子 脱发 二氢睾酮/丙酸睾酮诱导的小鼠雄性脱发模子 斑秃 咪喹莫特/环磷酰胺诱导的小鼠斑秃模子 银屑病 咪喹莫特/IL-23诱导的银屑病模子 特应性皮炎 伏波酯/DNFB诱导的特应性皮炎模子 瘙痒 化合物48/80诱导小鼠急性瘙痒模子 皮肤创伤? 大鼠皮肤烫伤模子 糖尿病足 糖尿病足药效学模子 案例：咪喹莫特诱导的银屑病
案例：伏波酯诱导的特应性皮炎
案例：化合物48/80诱导的小鼠急性瘙痒
? 实验动物：ICR小鼠，，，雄性
? 给药方式：涂抹给药
?给药周期：单次给药
? 实验要领：除空缺比照组小鼠皮下注射心理盐水外，，，其余组小鼠颈部中央皮下注射化合物48/80诱导瘙痒模子。。。
? 考察指标：30min内瘙痒行为
案例：糖尿病足药效学模子
? 实验动物：db/db小鼠
? 实验分组：比照组，，，模子组，，，阳性药硫辛酸组，，，阳性药七叶皂苷组
? 实验要领：小鼠顺应性饲养后，，，异氟烷麻醉保存自主呼吸，，，俯卧位牢靠，，，待角膜反射消逝后，，，手术剪在左后肢背部剪除全层皮肤，，，深达筋膜层，，，形成直径约6mm的圆形切割伤创面，，，造成皮肤溃疡模子。。。
? 考察指标：痛阈（机械痛，，，热痛），，，伤口愈合，，，足容积。。。
糖尿病足药效学模子—足容积
糖尿病足药效学模子—疼痛损失- ? 受试物：应选用可代表临床样品的中试及以上规模、含辅料的制剂，，，优先选择临床拟用最大浓度/规格的浓缩剂型。。。? 参比制剂（仿制药）：参考《特定药物的生物等效性指导原则》及橙皮书目录等，，，选择响应品种明确参比制剂。。。? 动物种属选择： 优先选择皮肤结构及心理与人类靠近、配景数据较富厚的物种，，，以周全评估系统吸收和局部清静性。。。? 给药途径
啮齿类：多接纳系统袒露方式；；；；
小型猪：应模拟临床用药方式；；；；? 皮肤状态：给药区域常位于肩胛至髋骨间体侧。。。需审慎剃毛阻止损伤。。。若临床用于破损皮肤，，，应依现实破损特征设计响应动物模子，，，如：砂纸打磨；；；；针头划伤；；；；化学侵蚀、激光、刀片等方式。。。? 给药剂量：应参考ICH M3，，，抵达人体袒露量的数倍：低剂量应无或仅稍微毒性，，，高剂量应泛起一定系统毒性（可伴稍微局部毒性），，，并设赋形剂比照。。。要害参数包括：低剂量；；；；高剂量；；；；给药面积；；；；给药体积等。。。? 给药频率和周期：通常逐日1次，，，也可凭证临床方案调解；；；；可连续或间歇袒露（如4–6小时），，，急性毒性试验常持续24小时；；；；周期参照ICH M3(R2)。。。? 检测指标局部反映：包括刺激评分、被毛转变等；；；；
剖解与组织病理：重点视察给药部位皮肤（如毛囊、腺体）及远位皮肤；；；；常取样腹股沟区皮肤；；；；
通例指标：临床体现、体重、心电图、眼科、血生化、尿通例等与其他药物类型要求一致。。。 1类新药
? 药理学研究
? PK/TK研究
? 一般毒性研究
? 遗传毒性研究
? 其他研究（局部刺激性、 过敏性、免疫毒性、光毒 性、致癌性、溶血等）PK/TK研究方案
? 局部吸收爆发全身疗效（体内有袒露）
1. 体内药代试验：
1）体内药动学预试验——大鼠皮肤，，，mini猪皮肤；；；；
2）体内药动学正式试验——大鼠和mini猪；；；；
3）组织漫衍——大鼠；；；；
4）渗透和代谢——大鼠
2. 体外药代实验：
1）血浆卵白连系试验；；；；
2）肝微粒/肝细胞代谢稳固性；；；；
3）体内外代谢产品判断；；；；
4）肝药物抑制；；；；
5）诱导及代谢酶的表型；；；；
6）药物全血/血浆分配比? 爆发局部疗效（体内无袒露）
1. 体内药动学预试验——大鼠皮肤，，，mini猪皮肤（临床给药方式最大给药量）
2. 需对靶部位皮肤中药物的袒露量举行研究，，，考察评估皮肤外用引入的风险毒理试验
? 局部给药爆发全身疗效（有系统袒露）
1. 清静药理学试验——呼吸/心血管/神经/
2. 剂量规模确定试验——大鼠+mini猪皮肤涂抹
3. 单次给药毒性试验——大鼠和mini猪
4. 重复给药毒性试验——大鼠和mini猪
5. 局部毒性试验——家兔皮肤刺激+角膜刺激，，，豚鼠皮肤过敏，，，光毒性试验
6. 遗传毒性试验——Ames/染色体畸变/微核? 毒理试验：局部给药爆发局部疗效（无系统袒露）
1. 剂量规模确定试验——大鼠系统袒露+mini猪皮肤涂抹
2. 单次给药毒性试验——大鼠和mini猪
3. 重复给药毒性试验——大鼠和mini猪
4. 局部毒性试验——家兔皮肤刺激+角膜刺激，，，豚鼠皮肤过敏，，，光毒性试验- 新宝GG外用制剂研发服务平台以科学严谨的研发系统、先进完整的装备平台、富厚多样的模子系统、合规高效的申报履历，，，为客户提供兼具深度与广度的外用制剂解决方案，，，是海内外药企在外用制剂领域值得信任的相助同伴。。。? 一站式服务：从API特征剖析到申报资料提交，，，无缝衔接
? 无邪相助模式：可按？？？？？樘峁┓务（如药效、毒理、制剂等），，，也可全程委托
? 专家团队支持：拥有多年外用药研发履历的药效、毒理、制剂、剖析专家
? 快速响应机制：项目周期短，，，数据质量高，，，助力客户加速上市参考文献：[1] Journal of The Minerals, Metals & Materials Society 64(4):449-468. DOI:10.1007/s11837-012-0302-8.
外用制剂非临床研究思量要点
外用制剂非临床研究试验设计
总结
新宝GG部分外用制剂研发服务案例：
化学药品1类立异药CKBA乳膏
CKBA 乳膏以中药乳香活性因素为先导化合物，，，经结构修饰优化而成，，，作用机制明确、清静性优异。。。作为泰恩康的恒久相助同伴，，，新宝GG为CKBA乳膏提供了小型猪药代动力学研究、制剂清静性评价、体内光毒性试验等研究服务。。。
审查详情
新型外用小分子Wnt调理剂ELU42
ELU42在增进糖尿病足溃疡与三度烧伤愈合、镌汰疤痕形成方面展现出显著潜力。。。作为Eluciderm的相助同伴，，，新宝GG为ELU42的快速获批提供了毒理学研究服务，，，并荣获 Eluciderm 揭晓的“卓越服务奖”。。。
审查详情
RA1115-B1滴眼剂
RA1115-B1滴眼剂主要用于治疗新生血管性（湿性）年岁相关性黄斑变性（wAMD），，，作为“锐明新药“的研发相助同伴，，，新宝GG为RA1115-B1滴眼剂的研发提供了质料药生产、质料药工艺开发、制剂处方工艺开发等服务。。。
审查详情
